黄体酮与抗癫痫药、抗凝药、糖皮质激素类药物同服可能降低药效或增加副作用风险。
苯妥英钠、卡马西平等抗癫痫药物会加速肝脏代谢酶活性，导致黄体酮在体内分解过快，降低避孕或保胎效果。需要联合用药时需间隔4小时以上，并监测激素水平调整剂量。
华法林、肝素等抗凝剂与黄体酮联用可能增强出血倾向。黄体酮可改变凝血因子合成，使抗凝药物浓度波动。建议定期检测INR值，必要时调整抗凝药用量20%-30%。
地塞米松、泼尼松等药物会与黄体酮竞争肝酶代谢通道，可能诱发库欣综合征。长期联用需监测血压、血糖，避免每日剂量超过氢化可的松20mg当量。
利福平、灰黄霉素等肝酶诱导型抗生素会降低黄体酮血药浓度50%以上。需要补充孕激素制剂或改用非肝酶影响的抗生素如阿奇霉素。
圣约翰草提取物、银杏叶制剂等中药成分可能干扰黄体酮吸收。服用间隔需超过2小时，避免合用含强心苷或利尿成分的中成药。
日常需注意黄体酮用药期间避免高脂饮食影响吸收，推荐搭配西蓝花、深海鱼等抗炎食物。适度进行瑜伽、散步等低强度运动改善血液循环，用药后1小时内避免平卧以防胃部刺激。出现突破性出血或乳房胀痛需立即复查孕酮水平，储存药物需避光防潮。