支原体感染部分情况下可自愈，但多数需药物干预。自愈可能性与感染部位、免疫状态、症状严重程度等因素相关，常见影响因素有感染类型、基础健康状况、年龄、是否合并其他感染、治疗依从性。
泌尿生殖道支原体感染自愈率较低，需抗生素治疗；呼吸道支原体肺炎部分轻症患者可能自愈，但儿童及免疫力低下者易进展为重症。
免疫功能正常者可能通过自身免疫清除病原体，但糖尿病患者、HIV感染者等免疫受损群体几乎无法自愈。
青少年呼吸道支原体感染自愈可能性高于婴幼儿，老年生殖道感染自愈率不足10%，多发展为慢性炎症。
同时感染淋球菌或衣原体时，支原体定植能力增强，自愈概率显著降低，可能引发盆腔炎、附睾炎等并发症。
不规范用药易导致支原体耐药性，即使症状暂时缓解仍会复发，临床推荐使用大环内酯类、四环素类抗生素足疗程治疗。
支原体感染期间应保持充足休息，每日饮水2000毫升以上促进代谢，避免辛辣刺激食物。呼吸道感染患者需保持室内通风，生殖道感染者应暂停性生活并做好衣物消毒。出现持续发热、脓性分泌物、关节疼痛等症状时需立即就医，孕妇及儿童感染必须接受规范治疗以防垂直传播或重症肺炎。恢复期可适当补充维生素C及乳铁蛋白增强黏膜免疫力，但不可替代药物治疗。