西地那非在规范使用下安全性较高，但可能引起头痛、消化不良、视觉异常等副作用，长期滥用或不当使用可能损害心血管健康。
西地那非作为PDE5抑制剂，约10%-30%使用者会出现轻度不良反应。头痛因血管扩张作用多发于服药后1小时内，可通过减少咖啡因摄入缓解；消化不良与药物松弛胃部平滑肌有关，建议避免高脂饮食；约3%患者出现蓝视症或光敏感，通常24小时内自行消退。这些反应多为暂时性，无需特殊处理。
硝酸酯类药物联用会导致血压骤降，绝对禁忌。冠心病患者服药可能诱发心绞痛，运动测试显示可使收缩压降低8-10mmHg。65岁以上或高血压人群需严格监测血压，服药后4小时内避免剧烈运动。临床建议首次使用前进行心血管评估，避免与α受体阻滞剂同时服用。
持续4小时以上的异常勃起发生率为0.1%，海绵体缺血超6小时可能造成永久性损伤。糖尿病患者风险增加3倍，与神经调节异常相关。处理方法包括冰敷、海绵体穿刺抽血或注射肾上腺素，需在6小时内急诊处理。避免超剂量使用可降低风险。
长期每日使用可能导致心理依赖，调查显示12%使用者出现剂量递增现象。突停药物可能加重勃起焦虑，建议采用渐进式减量法。配合盆底肌训练如凯格尔运动和心理咨询可改善生理性依赖，每周用药不超过3次为宜。
严重肝肾功能不全者代谢半衰期延长5倍，需调整至25mg剂量。遗传性视网膜病变患者禁用，因PDE6抑制可能加速视力恶化。正在服用蛋白酶抑制剂如利托那韦的HIV患者，血药浓度可能升高300%，必须遵医嘱减量。
日常护理建议低盐饮食减少水肿风险，避免葡萄柚汁防止药物蓄积。有氧运动如快走、游泳可增强药物效果，但避免服药后立即运动。存储需避光防潮，超过有效期可能分解产生毒性。出现胸痛、听力骤降等严重反应需立即停药就医，定期检查肝功能与血压可预防潜在风险。